Albendazol 148

+

Albendazol sensibiliza a las células cancerosas a la radiación ionizante Resumen Antecedentes Las metástasis cerebrales afligir a aproximadamente la mitad de los pacientes con melanoma metastásico (MM) y el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) y representan la causa directa de la muerte en el 60 a 70 de los afectados. Estándar de la atención sigue siendo ineficaz en ambos tipos de cáncer con el reto de superar la barrera hematoencefálica (BBB) ​​exacerbar el problema clínico. Nuestro objetivo es determinar y caracterizar el potencial de albendazol (ABZ) como un agente citotóxico y radiosensitivas contra el MM y las células de SCLC. Métodos En este caso, el mecanismo de acción ABZs como un agente de interrupción del ADN perjudicial y los microtúbulos se evalúa mediante el análisis de la fosforilación de la histona H2AX y la progresión Cyle celular. La citotoxicidad de ABZ solo y en combinación con la terapia de radiación se determina aunque ensayos de supervivencia de células clonogénicas en un panel de MM y las líneas celulares de SCLC. Establecemos aún más la capacidad de actuar de forma sinérgica ABZs como una radio-sensibilizador a través de cálculos y mediciones del índice de combinación apoptóticos de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) de escisión. Resultados ABZ induce daño en el ADN, medido por el aumento de la fosforilación de H2AX. ABZ inhibe el crecimiento de MM y SCLC a concentraciones plasmáticas clínicamente alcanzables. A estas concentraciones, ABZ detiene MM y las células de SCLC en la fase G2 / M del ciclo celular después de 12 horas de tratamiento. Explotación de la noción de que las células en la fase G2 / M son los más sensibles a la radioterapia, se muestra que el tratamiento de MM y las células de SCLC tratados con ABZ las hace más sensibles a la radiación de una manera sinérgica. Además, MM y células de SCLC tratados con co-ABZ y la radiación presentan un aumento de la apoptosis a las 72 horas. Conclusiones Nuestro estudio sugiere que el antihelmíntico ABZ disponible por vía oral actúa como un potente radiosensibilizador MM y líneas celulares de SCLC. Se merece más estudio ABZ en combinación con radiación como tratamiento potencial para el MM y las metástasis cerebrales de SCLC. Palabras clave Albendazol radiación ionizante microtúbulos daño en el DNA apoptosis Introducción melanoma y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) tienen una alta propensión a la metástasis en el cerebro, lo que representa la causa más común más común y tercero de metástasis cerebral, respectivamente 1. Sin agentes actualmente aprobados por la FDA que cruzan la barrera hematoencefálica (BBB) ​​para orientar SCLC, la terapia convencional para la metástasis cerebral se limita a la terapia de radiación de todo el cerebro. A pesar de que el SCLC es sensible a la radiación, los pacientes que recibieron irradiación craneal profiláctica después de una respuesta completa a la quimioterapia todavía tienen una tasa de metástasis cerebral 33 de 3 años y sólo una tasa de supervivencia a 21 años 3-2 en general. Mientras que el estándar de tratamiento para las metástasis cerebrales de melanoma es temozolomida (TMZ) y radioterapia total del cerebro (RTTC), esta terapia de combinación no mejoró la supervivencia global con este tumor radioresistant 3. 4. Los pronósticos desfavorables de SCLC y cerebrales de melanoma metástasis ponen de relieve la necesidad de un radiosensibilizador eficaz que puede cruzar la barrera hematoencefálica y ofrecer terapias sistémicas más eficaces. Recientemente, hemos demostrado que el mebendazol (MBZ), un antihelmíntico de bencimidazol comercializado (BZ), es un agente anti-melanoma efectiva dada su capacidad de alterar la estabilidad de los microtúbulos en concentraciones clínicamente alcanzables, lo que induce la apoptosis 5. Albendazol (ABZ) es otro antihelmíntico comercializada que está estructuralmente relacionada con MBZ. ABZ, sin embargo, tiene la ventaja única de cruzar la BBB, una característica que se utiliza para tratar infecciones parasitarias del sistema nervioso central y puede ser aprovechada para objetivo potencialmente metástasis cerebral 6. Aunque ABZ es estructuralmente similar a MBZ, nuestros datos sugieren que ABZ también posee capacidades de ADN perjudiciales. Con ambos melanoma metastásico (MM) y SCLC que tiene una alta propensión de las metástasis cerebrales, la hipótesis de que ABZ sería un potente quimioterapéutico y un agente radiosensibilizante para el melanoma y metástasis cerebrales de SCLC. Mostramos aquí que a concentraciones plasmáticas clínicamente alcanzables, ABZ disminuye la proliferación, que se correlaciona con la detención de las células cancerosas en la fase G2 / M del ciclo celular. Establecemos que ABZ radiosensitizes MM y SCLC y que este efecto es sinérgico. Radiosensibilización por ABZ se caracteriza por un aumento de la apoptosis inducida por la radiación. Materiales y métodos de cultivo de la célula A375 y A2058 células del melanoma metastásico líneas se obtuvieron de ATCC (Manassas, VA). líneas H153 y H446 de SCLC fueron generosamente proporcionadas por los Dres. J. Donnington y (Facultad de Medicina de la Universidad de Nueva York, Nueva York, NY) H. Sauthoff, respectivamente. Todas las líneas celulares se mantuvieron en Dulbecco modificado medio Eagles suplementado con suero fetal bovino 10, 5 unidades / ml de penicilina, y 5 glutamato. Todas las células se incubaron en una atmósfera humidificada de 5 CO 2 a 37ºC. ABZ se adquirió de Sigma (St Louis, MO). Ensayo de proliferación celular Todas las células se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 5000 células por pocillo. Después de la incubación durante la noche, las células se trataron con ABZ a concentraciones que van desde 100 nM a 1000 nM. Después de 12 ó 72 periodos de incubación hr, la proliferación se evaluó mediante un ensayo de reducción de colorante de tetrazolio (Cell CellTiter 96 acuoso no radiactivos Ensayo de proliferación de Promega, Madison, WI) 5. La absorbancia se registró en un lector de microplacas a 495 nm. La proliferación celular se expresa como un porcentaje con células tratadas con vehículo fijado en 100. Cada ensayo se realizó por triplicado con valores medios reportados. células del ciclo celular Análisis A2058 y H153 se sembraron a 50.000 células / ml en un 10 cm placa de cultivo de tejido 2 y se incubaron durante la noche. Las células se trataron con ABZ a 100 nM y 500 nM. Después de 6, 12, 18, y 24 horas, se recogieron las células y los medios de comunicación, se lavaron con PBS 1, y se fijaron en 70 etanol a 4ºC. Después de la incubación en etanol, las células se lavaron en tampón citrato fosfato (ácido cítrico 0,1 M, 0,2 M Na 2 HPO 4. PH 7,8), se trató con 5 g de RNasa A y se incubaron en 10 g de solución de yoduro de propidio (Sigma, St Louis, MO ). distribución de ciclo celular se determinó por citometría de flujo de al menos 10.000 células cerradas utilizando un citómetro de flujo FACScan. Todos los análisis del ciclo celular se realizaron al menos dos veces. Clonogénicos células Supervivencia de ensayo se sembraron en placas de 6 pocillos a una densidad de 200-400 células por pocillo. Después de un período de fijación 8 horas, las células se trataron con ABZ a 100 nM o 500 nM durante 12 horas. a continuación, fueron no irradiado Las células (control) o irradiados con 6 MV de fotones (0.300 Gy / min) para las dosis totales que van de 1 a 8 Gy. Inmediatamente después de la radiación, medios que contienen ABZ se intercambió por medio fresco. Las células se cultivaron a continuación durante aproximadamente 2 semanas, con los medios de comunicación cambian cada tres días. A continuación, las colonias se tiñeron con violeta cristal y se contaron 0,1. El porcentaje de eficacia de chapado y fracción de supervivencia se calcularon sobre la base de la supervivencia de la no tratada ABZ, las células no irradiadas tratadas. Cada ensayo se realizó en doblete con informó de la media. Cálculo de la radiación de ABZ Interacciones Los resultados de las mediciones de ensayo clonogénico se analizaron usando el software Calcusyn (Biosoft, Cambridge, Reino Unido). El programa calcula el índice de combinación 7 sobre la base de los métodos de Chou y Talalay 8. CI 1.0 indica interacciones antagonistas. células Western Blot Analysis A2058 y H153 se recogieron después de tratamiento con 0, 100, o 500 nM ABZ durante 12 hrs. Las células fueron irradiadas a 2 o 10 Gy o izquierda no irradiadas como control. Inmediatamente después de la radiación, se cambió el medio y las células se incubaron durante 72 horas. a continuación, se recogieron las células, se lavaron en hielo frío 1 PBS, y se recogieron en un tampón de extracción (1 Triton X-100, 50 mmol / L Tris, 2 mmol / L EDTA, 150 mmol / L de NaCl, pH 7,5) que contiene proteasa cóctel inhibidor (Roche Ciencias Aplicadas, Indianapolis, IN) y cóctel inhibidor de fosfatasa (Sigma, St Louis, MO). Los lisados ​​se centrifugaron a 14.000 g. 4C durante 20 min en una microcentrífuga. Las concentraciones de proteína de los sobrenadantes se midieron con un kit de ensayo de proteínas (Bio-Rad, Hercules, CA). Las proteínas fueron separadas por SDS-PAGE 12 y se transfirieron a membranas de difluoruro de polivinilideno (Polyscreen, Perkin-Elmer). Para los estudios de apoptosis, los anticuerpos contra las formas escindidas de poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y la caspasa 9 se obtuvieron de Cell Signaling Technology (Danvers, MA). Para los estudios de pH2AX, se usó anticuerpo monoclonal de ratón anti-IgG pH2HAX (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Para todas las manchas, anti-actina (Sigma, St Louis, MO) se utilizó como control de carga. Las bandas inmunorreactivas se visualizaron usando mejorada reactivo de detección de quimioluminiscencia (Perkin-Elmer, Waltham, MA) y el procesamiento de X-OMAT. Estadísticas A menos que se indique lo contrario, los experimentos se realizaron por triplicado. Todos los datos se presentan como el error estándar promedio de la media (SEM). P-valores fueron determinados por una de dos caras Los estudiantes t-test con una varianza desigual, con P 0,05 consideró significativo. Resultados El tratamiento Albendazol provoca la fosforilación de H2AX Desde una pantalla de 2000 compuestos, se identificaron 4 BZs que eran citotóxicos selectivamente a células de melanoma, en comparación con los melanocitos normales 5. Con el fin de identificar los posibles mecanismos de acción de las BZ clínicamente relevantes, las propiedades inhibidoras del crecimiento de MBZ y ABZ se examinaron en la detección de células NCI 60 como parte del Programa de Desarrollo Terapéutica en el NCI / NIH. El GI 50 (concentración necesaria para lograr una inhibición del crecimiento 50) de datos que era entonces analizados mediante COMPARAR, un algoritmo que puede predecir posible mecanismo (s) de acción para los compuestos basados ​​en patrones de actividad inhibidora del crecimiento en la pantalla de células NCI 60 9. Sobre la base de este análisis, MBZ compartida actividad superposición con agentes antimitóticos tales como paclitaxel y rhioxin (correlación 0,639 y 0,436, respectivamente). En contraste, el espectro ABZs de actividad es más similar a la de la agente deteriorante del ADN metil-cyclonexyl-cloroetil-nitrosourea (metil-CCNU correlación 0,636). Por lo tanto, hemos probado la hipótesis de que ABZ actúa como un agente que daña el ADN usando la fosforilación de la subunidad de la histona como un indicador de daño en el ADN. Consistente con los resultados de la comparación, el tratamiento de MM y las células de SCLC con ABZ mostró un aumento en la fosforilación de un miembro de la familia de la histona H2A, H2AX (Figura 1). El cisplatino, un agente que daña el ADN directa que sirve como un control positivo, los niveles similares de fosforilación inducidos H2AX después del tratamiento (Figura 1). tratamiento Albendazol provoca la fosforilación de H2AX. las células de melanoma A2058 no recibieron tratamiento (-) o el tratamiento con 500 nM de albendazol (ABZ) o 1 M cisplatino (CIS) de 9 h. proteínas extraídas analizaron por transferencia Western utilizando un anticuerpo contra H2AX fosforilado con la actina utilizado como control de carga. ABZ inhibe el crecimiento de MM y células de SCLC in vitro Dada la capacidad ABZs para cruzar la barrera hematoencefálica, junto con su actividad conjunta como un agente que daña el ADN y desestabilizador de microtúbulos, tratamos de investigar su potencial como radiosensibilizador. Inicialmente, se examinaron los efectos de un solo agente ABZ sobre la proliferación de dos tipos de cáncer con una alta tasa de metástasis cerebral: MM y SCLC. El tratamiento con concentraciones clínicamente alcanzables de ABZ inhibe la proliferación de células tanto MM (A2058 y A375) y SCLC (H153 y H446). Después de 72 h de tratamiento con 500 nM ABZ, una inhibición de 37.8 crecimiento A375 y se observó 46.9 de crecimiento A2058 (Figura 2b). Del mismo modo, el tratamiento con ABZ inhibió la proliferación celular SCLC. H153 y H446 muestran respectivamente 56.9 y 30.3 de inhibición del crecimiento después del tratamiento con 500 nM ABZ durante 72 horas (Figura 2b). Las concentraciones de ABZ mayor que 500 nM no dio lugar a la inhibición del crecimiento más significativa en las líneas celulares examinadas. Albendazol inhibe la proliferación de células de SCLC y MM. A375 (), A2058 (), H1530 () y se trataron células H446 () con concentraciones crecientes de ABZ durante 12 horas (A) o 72 horas 2. Puntos . significa desde un mínimo de cuatro experimentos independientes. Barras . SEM. Albendazol induce la detención del ciclo celular en G 2 / M Dadas ABZs efectos bien caracterizado como un agente de microtúbulos 10 interrumpir, quisimos determinar si la inhibición de la proliferación celular en las células de SCLC MM y podría ser el resultado de la detención del ciclo celular. En las células de MM y SCLC, ABZ detiene a las células en la fase G 2 / M de una manera dependiente de la dosis en comparación con las células no tratadas (Tabla 1). Específicamente, después de 12 horas de tratamiento ABZ, el porcentaje de células A375 de melanoma en la fase G2 / M aumentó desde 4,7 hasta 65,2 por tratamiento con 500 nM ABZ. H153 y H446 SCLC y A2058 células MM mostraron una tendencia similar a las 12 h de tratamiento con 500 nM ABZ (Tabla 1), lo que indica que ABZ ocasiona un aumento de MM y la acumulación de células SCLC en G 2 / M fase del ciclo celular. Albendazol celular detenciones en la fase G2 / M en un tiempo y un modo dependiente de la dosis. las células de melanoma A2058 y células H1530 SCLC se trataron con concentraciones ABZ que van de 100 a 1000 nM durante 12 horas, se tiñeron con yoduro de propidio, y se analizaron para el contenido de ADN por citometría de flujo. Un total de 10 000 núcleos se analizaron a partir de cada muestra, con el promedio de dos repeticiones reportados. Albendazol radiosensitizes células MM y SCLC Dado que la actividad ABZs como un inhibidor de microtúbulos es similar al paclitaxel radiosensibilizador 11, se decidió estudiar el potencial ABZs radiosenitizing. Era importante tener en cuenta el potencial ABZs como radiosensibilizador en los períodos de incubación más cortos, dado que los efectos secundarios en los seres humanos son dependientes de la dosis y el tiempo. Mientras que 72 h de tratamiento ABZ resultó en la inhibición del crecimiento de MM y SCLC (Figura 2b), G2 / M detención fue acompañada por la inhibición de un crecimiento mínimo en líneas celulares tratadas con ABZ por 12 hr (Figura 2a). Por lo tanto, decidimos evaluar si ABZ puede radiosensibilizar en puntos de tiempo más cortos. Como se muestra en la Figura 3. El tratamiento con 500 nM ABZ promovido muerte clonogénico inducida por la radiación de una manera dependiente de la dosis en las células A2058 y de melanoma A375, así como células H446 y H1530 de SCLC. fracción de supervivencia a 2 Gy (SF2), que se calcula dividiendo el número de clones que sobrevivieron a 2 Gy por el número de clones que sobreviven al no recibir la radiación o tratamiento ABZ, para las células A375 se redujo de 61,6 en la irradiado sólo controla a 28,1 en ABZ células tratadas y irradiados (Tabla 2). células A375 tratados sólo con 500 nM ABZ durante 12 horas mostraron una supervivencia de 93,2 (Tabla 2 Figura 3). El SF2 para el tratamiento de combinación (28,1) era mayor que los efectos añadidos de radiación o ABZ solo (Tabla 2). A2058 y células de SCLC también demostraron respuestas supra-aditivo similares a ABZ y la radiación (Figura 3 Tabla 2). Por otra parte, como se representa en la Tabla 3 Efectos sinérgicos 0,90 (IC) en toda la formación de colonias 4 células fueron encontrados cuando pretratados con 500 nM ABZ seguido de irradiación a 2 Gy. Aunque el tratamiento en 100 nM redujo SF2 y demostró un efecto aditivo (CI 0,90 a 1,0), la diferencia con las células de control irradiados de sólo no fue estadísticamente significativa. relaciones de potenciación de la supervivencia (Ser10) se calcularon la supervivencia celular 10 dividiendo la dosis de radiación de la radiación solamente curva de supervivencia con la de la curva ABZ más radiación correspondiente. El tratamiento con albendazol sensibiliza a las células de MM y SCLC a la radiación ionizante. Radiosensibilización por albendazol se evaluó sobre la base de ensayos de supervivencia celular por clonación. H446 (A), H1530 2, A375 (C) y A2058 células (D) se trataron con 0 (), 100 (), o 500 nM () ABZ por 12 horas y luego irradiado como se indica. Las células se tiñeron con cristal violeta después de ser cultivadas durante aproximadamente 2 semanas. Puntos . promedio de experimentos cada plateado por duplicado. Barras . SEM. , P 0,05. ABZ induce una SF2 inferior (es decir, supra-aditivos) que la espera añadió SF2 (EAS) calcula sumando el efecto de la radiación sola y ABZ solo. Índice combinación de valores de ABZ y la radiación. Los valores inferiores a 0,9 indican una relación sinérgica, los valores entre 0,9 y 1,0 indican una relación aditiva, y valores superiores a 1,0 indican una relación antagónica. Albendazol potencia la apoptosis inducida por la radiación en las células de MM y SCLC Habiendo establecido ABZ como radiosensibilizador, decidimos caracterizar este efecto mediante la determinación de si el tratamiento previo con ABZ dio lugar a la potenciación de la apoptosis inducida por la radiación medida por los niveles de PARP escindida, un marcador de la apoptosis . Las figuras 3a y 3b muestran que la combinación de 12 horas de pretratamiento ABZ seguido de irradiación dieron como resultado la escisión de PARP mejorada en comparación con el tratamiento con cualquier agente solo. Debido a que tanto MM y las células de SCLC demostraron un aumento de escisión de PARP con el tratamiento de combinación en comparación con los efectos de la radiación o ABZ solo. Como un marcador adicional de la apoptosis, la escisión de la caspasa 9 se evaluó en MM y las células de SCLC trató con ABZ y la radiación en combinación. En consonancia con la escisión de PARP, las células que reciben ABZ combinación y tratamiento de radiación demostraron mayores niveles de caspasa 9 escindida, en comparación con el tratamiento con un único agente. La escisión de la caspasa 9 es indicativo de la activación de la vía apoptótica intrínseca, mitocondrial mediada. En las 4 líneas de células examinadas, el nivel de PARP escindida y la caspasa 9 observado en células tratadas con 2 Gy de irradiación y ABZ fueron comparables a los niveles observados en el tratamiento con 10 Gy de irradiación sola. En conjunto, estos datos sugieren que ABZ sensibiliza estas células a la radiación inducida por apoptosis (Figura 4). tratamiento ABZ potencia la apoptosis en el melanoma irradiadas y las células de SCLC. Las células A2058 y H1530 fueron tratados con 500 nM ABZ, 2 Gy o 10 Gy de radiación, o una combinación acusado. Las proteínas se analizaron mediante hibridación por transferencia Western con un anticuerpo contra PARP escindida (C-PARP) o anticuerpo exfoliados caspasa 9 (CC9). Actina sirvió como control de carga. NT No hay un tratamiento. Discusión En este sentido, demuestran que ABZ, un BZ que atraviesa eficazmente la barrera hematoencefálica, es citotóxico para MM, así como SCLC (Figura 2). Hemos encontrado que este efecto se correlaciona con la detención celular en la fase G2 / M del ciclo celular (Tabla 1). Mostramos capacidad ABZs para actuar sinérgicamente con la radiación a través del análisis del índice de combinación (Tabla 3). ABZ logra este efecto, en parte, al dañar el ADN y el aumento de la apoptosis inducida por radiación (Figura 1 y 4). Nuestro estudio tiene un potencial importancia clínica. ABZ se está estudiando como un potente in vitro como agente antineoplásico vivo en 12. 13, y aquí demostrar que tiene más potencial clínico como radiosensibilizador. La dosis de radiación de 2 Gy utilizado en este estudio se aproxima mucho a la dosis por fracción (de 2 a 3 Gy) que se utiliza en pacientes que reciben RTTC para el melanoma metastásico 14 o irradiación craneal profiláctica para SCLC 3. Además, la concentración de ABZ empleado en nuestros estudios se puede lograr fácilmente mediante la administración oral 6. Una fase de aumento de la dosis 1 ensayo clínico de ABZ en 33 pacientes con una variedad de cánceres metastásicos mostró una concentración plasmática máxima alcanzable después de la administración oral a ser 10,25 M 15. Con otros estudios farmacocinéticos muestran que el líquido cefalorraquídeo media concentración (CSF) es de aproximadamente la mitad de la concentración plasmática de suero 6, nuestra concentración in vitro de 500 nM es clínicamente factible y bien tolerada en pacientes con metástasis cerebrales. Por otra parte, observamos radiosensibilización en concentraciones significativamente menor que el reportado concentraciones máximas de LCR. A estas concentraciones más bajas, se espera que se reduzca la incidencia de efectos secundarios. Al igual que el paclitaxel, ABZ se considera un veneno del huso 10. A concentraciones clínicas bajas (menos de 10 de la concentración plasmática máxima alcanzable en los seres humanos), paclitaxel induce la detención del ciclo G2 / M de células 16. 17. Con ser el / la fase G2 M la fase más sensibles a la radiación, el paclitaxel ha sido mostrar a sensibilizar a la radiación del melanoma, induciendo una SER de 1,2 a 40 nM 18. Del mismo modo, se muestra aquí que a concentraciones bajas clínicos, ABZ detiene a las células en la fase G2 / M y radiosensitizes melanoma, la inducción de una SER mayor de 1,39. Se postula esta diferencia en la SER para concentraciones comparables de ABZ y paclitaxel para ser debido a la capacidad para inducir ABZs simultáneamente el daño del ADN (Figura 1). Trabajos anteriores han indicado que otros BZ poseen capacidades de ADN perjudiciales 19. 20. Además, estudios adicionales han informado de que las líneas celulares resistentes a paclitaxel son sensibles a ABZ, sugerente de un mecanismo de acción además de la interrupción tubulina 21. 22. En efecto, los datos obtenidos de comparación a lo que sugiere que ABZ posee un espectro de actividad más similar a la que daña el ADN agente metil-CCNU es consistente con esta noción. Además, ABZ es también un agente clínico más adecuado para radiosensibilización porque a diferencia de paclitaxel, que puede atravesar la BBB para apuntar de melanoma o cerebrales SCLC metástasis. En conclusión, la capacidad ABZs para cruzar la barrera hematoencefálica, las células cancerosas radiosensibilizar como el melanoma y el SCLC que llevan una alta propensión a la metástasis al cerebro justifica más investigaciones sobre la aplicación clínica. Conclusión El fármaco albendazol antiparasitario comercializado posee daña el ADN y microtúbulos capacidades de alteración. Sobre la base de este espectro único de actividad así como su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica, se analizó albendazoles capacidades potenciales de radiosensibilización. A concentraciones clínicamente alcanzables, albendazol en combinación con causas de irradiación mejora la inducción de apoptosis en el melanoma y SCLC, que tienen una mayor propensión a metástasis en el cerebro. Declaraciones Este trabajo fue apoyado en parte por el Centro de Excelencia en la Universidad de Nueva York de cánceres de la piel. Nos gustaría dar las gracias al programa de Terapia del Desarrollo del NCI / NIH (http://dtp. cancer. gov) para los datos proporcionados como parte de la pantalla DTP humano Tumor Cell Line NCI-60. Autores archivos presentados originales de las imágenes A continuación se presentan los enlaces a los autores originales presentados archivos de imágenes. Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen intereses en competencia. Autores de las contribuciones KP concebido del estudio y llevó a cabo los experimentos descritos en el presente documento. ND realiza los cálculos de CI, con la asistencia en el diseño experimental y con la ayuda de KP en la realización de experimentos. KP y ND redactó el manuscrito. SJO y PS participó en el diseño experimental y la coordinación. Todos los autores han leído y aprobado el manuscrito final. Autores de las afiliaciones Este Ronald O. Perelman Departamento de Dermatología de la Escuela de Departamento de Oncología Radiológica, Escuela del Departamento de Biología Celular Medicina de la Universidad de Nueva York Medicina de la Universidad de Nueva York, Nueva York University School of Cancer Institute Universidad de Medicina de Nueva York Referencias Johnson JD, B joven : Demografía de metástasis cerebral. Neurosurg Clin N Am 1996, 7 (3): 337-44. PubMed Auperin A, R Arriagada, Pignon JP, Le Pechoux C, Gregor A, Stephens RJ, et al. irradiación craneal profiláctica para pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas en remisión completa. La irradiación craneal profiláctica general Collaborative Group. N Engl J Med 1999, 341 (7): 476-84. 10.1056 / NEJM199908123410703 Ver el artículo PubMed Margolin K, Atkins B, Thompson A, Ernstoff S, Weber J, Flaherty L, et al. Temozolomida y radioterapia cerebral total en el melanoma metastásico en el cerebro: un ensayo de fase II del Grupo de Trabajo de citoquinas. J Cancer Res Clin Oncol 2002, 128 (4): 214-8. 10.1007 / s00432-002-0323-8 Ver el artículo PubMed Hofmann M, Kiecker F, Wurm R, Schlenger L, Budach V, Sterry W, et al. La temozolomida con o sin radioterapia en el melanoma con metástasis cerebrales no resecables. J Neurooncol de 2006, 76 (1): 59-64. 10.1007 / s11060-005-2914-0 Ver artículo en PubMed Doudican N, Rodríguez A, Osman I, Orlow SJ: Mebendazol induce apoptosis a través de Bcl-2 en células de melanoma inactivación chemoresistant. Mol Cancer Res 2008, 6 (8): 1308-15. 10.1158 / 1541-7786.MCR-07-2159 Ver el artículo de PubMed Jung H, Hurtado M, Sánchez M, Medina MT, Sotelo J: plasma y los niveles de LCR de albendazol y el praziquantel en pacientes con neurocisticercosis. Clin Neuropharmacol 1990, 13 (6): 559-64. 10.1097 / 00002826-199012000-00008 Ver artículo en PubMed Canestraro M, S Galimberti, Savli H, Palumbo GA, Tibullo D, Nagy B, et al. efecto antiproliferativo sinérgico de trióxido de arsénico combinado con bortezomib en la línea celular HL60 y explosiones primarias de pacientes afectados por trastornos mieloproliferativos. Cáncer de Genet Cytogenet de 2010, 199 (2): 110-20. 10.1016 / j. cancergencyto.2010.02.010 Ver artículo en PubMed Chou TC, Talalay P: Análisis cuantitativo de las relaciones dosis-efecto: los efectos combinados de múltiples fármacos o inhibidores de la enzima. Adv Enzyme Regul 1984, 22: 27-55. Ver el artículo de PubMed Zaharevitz DW, Holbeck SL, Bowerman C, Svetlik PA: COMPARAR: un instrumento o herramienta web para la investigación de los mecanismos de inhibición del crecimiento celular. J Mol Graph Modelo 2002, 20 (4): 297-303. 10.1016 / S1093-3263 (01) 00126-7 Ver artículo en PubMed Gupta RS: La resistencia cruzada de mutantes resistentes a nocodazole de células CHO hacia otros inhibidores de microtúbulos: el modo de acción similar de derivados de carbamato de benzimidazol y NSC 181928 y TN-16. Mol Pharmacol 1986, 30 (2): 142-8. PubMed Lacey E, Brady RL, RK Prichard, Watson TR: Comparación de la inhibición de la polimerización de tubulina de mamífero y la actividad ovicida de helmintos por carbamatos de bencimidazol. Vet Parasitol 1987, 23 (1-2): 105-19. 10,1016 / 0304-4017 (87) 90029-X Ver artículo en PubMed Cai ZY, Galettis P, Lu Y, Morris DL, Pourgholami MH: Farmacocinética de albendazol en conejos blancos de Nueva Zelanda: oral frente a la administración intraperitoneal. Anticancer Res 2007, 27 (1A): 417-22. PubMed Pourgholami MH, Woon L, Almajd R, Akhter J, Bowery P, Morris DL: In vitro y la supresión in vivo de crecimiento de células de carcinoma hepatocelular por albendazol en. Cancer Lett 2001, 165 (1): 43-9. 10.1016 / S0304-3835 (01) 00382-2 Ver artículo en PubMed Rades D, Heisterkamp C, Huttenlocher S, Bohlen G, J Dunst, Haatanen T, et al. Aumento de la dosis de radioterapia de todo el cerebro de las metástasis cerebrales de melanoma. Int J Oncol Biol Phys Radiat de 2010, 77 (2): 537-41. 10.1016 / j. ijrobp.2009.05.001 Ver el artículo PubMed Pourgholami MH, Szwajcer M, Chin M, Liauw W, Seef J, Galettis P, et al. Fase I de ensayos clínicos para determinar la dosis máxima tolerada de albendazol oral en pacientes con cáncer avanzado. Cancer Chemother Pharmacol 2010, 65 (3): 597-605. 10.1007 / s00280-009-1157-8 Ver Artículo PubMed Sönnichsen DS, Relling MV: Farmacocinética clínica de paclitaxel. Clin Pharmacokinet 1994, 27 (4): 256-69. 10.2165 / 00003088-199427040-00002 Ver el artículo PubMed Haldar S, Jena N, Croce CM: Inactivación de Bcl-2 por fosforilación. Proc Natl Acad Sci EE. UU. 1995, 92 (10): 4507-11. PMCID: 41973 10.1073 / pnas.92.10.4507 PubMed Central Ver artículo en PubMed Geard CR, Jones JM, Schiff PB: Taxol y radiación. J Natl Cancer Inst Monogr 1993, (15): 89-94. Sasaki YF, Saga A, M Akasaka, Yoshida K, E Nishidate, Su YQ, et al. En la genotoxicidad in vivo de orto-fenilfenol, bifenilo, y tiabendazol detectado en varios órganos de ratón por el ensayo de electroforesis en gel de una sola célula alcalina. Mutat Res 1997, 395 (2-3): 189-98. Ver el artículo de PubMed Nianjun H, L Cerepnalkoski, Nwankwo JO, Dews M, Landolfo JR: La inducción de aberraciones cromosómicas, la citotoxicidad y la transformación morfológica de células de mamíferos por el flubendazol medicamento antiparasitario y la harringtonina fármaco antineoplásico. Fundam Appl Toxicol 1994, 22 (2): 304-13. 10.1006 / faat.1994.1034 Ver artículo Chu SW, Badar S, Morris DL, Pourgholami MH: una potente inhibición de la polimerización y la proliferación de paclitaxel-resistentes 1A9PTX22 células de cáncer de ovario humano tubulina por albendazol. Anticancer Res 2009, 29 (10): 3791-6. PubMed Khalilzadeh A, Wangoo KT, Morris DL, Pourgholami MH: epotilona-paclitaxel células leucémicas resistentes CEM / dEpoB300 son sensibles al albendazol: Implicación de las vías de apoptosis. Biochem Pharmacol 2007, 74 (3): 407-14. 10.1016 / j. bcp.2007.05.006 Ver artículo en PubMed Derechos de Autor Patel et al BioMed Central 2011 Este artículo es publicado bajo licencia de BioMed Central Ltd Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Reconocimiento ( http://creativecommons. org/licenses/by/2.0), que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original esté debidamente citados.